Ausbruch der Listeriose in Südafrika im Zusammenhang mit verarbeitetem Fleisch
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Ausbruch der Listeriose in Südafrika im Zusammenhang mit verarbeitetem Fleisch

Im heutigen New England Journal of Medicine – https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1907462?query=TOC

Dank der guten Arbeit von:

  • Juno Thomas, M.D.,
  • Nevashan Govender, M.Sc., M.P.H.,
  • Kerrigan M. McCarthy, M.D.,
  • Linda K. Erasmus, M.D.,
  • Timothy J. Doyle, Ph.D.,
  • Mushal Allam, Ph.D.,
  • Arshad Ismail, Ph.D.,
  • Ntsieni Ramalwa, M.P.H.,
  • Phuti Sekwadi, M.P.H.,
  • Genevie Ntshoe, M.P.H.,
  • Andronica Shonhiwa, M.P.H.,
  • Vivien Essel, M.D.,
  • Nomsa Tau, M.S.,
  • Shannon Smouse, M.S.,
  • Hlengiwe M. Ngomane, M.T.,
  • Bolele Disenyeng, M.T.,
  • Nicola A. Page, Ph.D.,
  • Nelesh P. Govender, M.D.,
  • Adriano G. Duse, M.D.,
  • Rob Stewart, M.T.,
  • Teena Thomas, M.D.,
  • Deon Mahoney, M.S.,
  • Mathieu Tourdjman, M.D.,
  • Olivier Disson, Ph.D.,
  • Pierre Thouvenot, B.S.,
  • Mylène M. Maury, Ph.D.,
  • Alexandre Leclercq, M.S.,
  • Marc Lecuit, M.D., Ph.D.,
  • Anthony M. Smith, Ph.D.,
  • Lucille H. Blumberg, M.D.

HINTERGRUND

In Südafrika wurde 2017 ein Ausbruch von Listeriose festgestellt. Die Quelle war unbekannt[NotethesourcewaspolonyproducedbyTigerBrands–howthe[NotethesourcewaspolonyproducedbyTigerBrands–howthe[NotethesourcewaspolonyproducedbyTigerBrands–howthe[NotethesourcewaspolonyproducedbyTigerBrands–howtheListeria monocytogenes betreten die Anlage wurde nicht bestimmt ..

METHODEN

Wir führten epidemiologische Untersuchungen, Rückverfolgungs- und Umweltuntersuchungen durch und verwendeten die Sequenzierung des gesamten Genoms zur Typisierung Listeria monocytogenes isoliert. Ein Fall wurde als laborbestätigt definiert L. monocytogenes Infektion im Zeitraum vom 11. Juni 2017 bis zum 7. April 2018.

ERGEBNISSE

Insgesamt wurden 937 Fälle identifiziert, von denen 465 (50%) mit einer Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurden; 406 der schwangerschaftsassoziierten Fälle (87%) traten bei Neugeborenen auf. Von den 937 Fällen traten 229 (24%) bei Patienten im Alter von 15 bis 49 Jahren auf (mit Ausnahme der schwangeren). Unter den Patienten, bei denen der HIV-Status (Human Immunodeficiency Virus) bekannt war, waren 38% der Patienten mit schwangerschaftsassoziierten Fällen (77 von 204) und 46% der verbleibenden Patienten (97 von 211) mit HIV infiziert. Unter 728 Patienten mit bekanntem Ausgang starben 193 (27%). Klinische Isolate von 609 Patienten wurden sequenziert und 567 (93%) wurden als Sequenztyp 6 (ST6) identifiziert. In einer Fall-Kontroll-Analyse hatten Patienten mit ST6-Infektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit Polony (ein verzehrfertiges verarbeitetes Fleisch) gegessen als Patienten mit Nicht-ST6-Infektionen (Odds Ratio: 8,55; 95% -Konfidenzintervall: 1,66 bis 43,35). . Polony- und Umweltproben ergaben auch ST6-Isolate, die zusammen mit den Isolaten der Patienten mit nicht mehr als 4 Allelunterschieden zu demselben Multilocus-Sequenz-Typisierungscluster des Kerngenoms gehörten; Diese Ergebnisse zeigten, dass die in einer einzigen Anlage produzierte Polonie die Ausbruchsquelle war. Ein Rückruf verzehrfertiger Fleischerzeugnisse aus dieser Einrichtung war mit einem raschen Rückgang der Inzidenz von verbunden L. monocytogenes ST6-Infektionen.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Diese Untersuchung ergab, dass in einem Land mit mittlerem Einkommen mit einer hohen Prävalenz von HIV-Infektionen L. monocytogenes verursachte unverhältnismäßig viele Krankheiten bei schwangeren Mädchen und Frauen sowie bei HIV-Infizierten. Die Gesamtgenomsequenzierung erleichterte den Nachweis des Ausbruchs und leitete die Rückverfolgungsuntersuchungen, die zur Identifizierung der Quelle führten.

Listeriose, eine schwere lebensmittelbedingte Erkrankung mit erheblicher Mortalität (20 bis 30%), betrifft in erster Linie Personen mit eingeschränkter zellvermittelter Immunität in Verbindung mit Schwangerschaft, extremem Alter, bösartigen Grunderkrankungen, Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), chronischen Erkrankungen oder immunsuppressive Therapie.1-5 Ausbrüche werden zunehmend erkannt,6,7 vorwiegend in Ländern mit höherem Einkommen, in denen eine Infektion leichter diagnostiziert werden kann,8wo bestehende Überwachungsprogramme die Früherkennung erleichtern,9 und wo die Stammtypisierung durch Sequenzierung des gesamten Genoms, die die Identifizierung von mit dem Ausbruch verbundenen Fällen und die endgültige Zuordnung der Quelle ermöglicht, zugänglich ist.10-14

Eine Zunahme der Fälle von Listeriose in zwei öffentlichen Krankenhäusern in der südafrikanischen Provinz Gauteng im Juli und August 2017 führte zu einer Untersuchung. Die Fallzahlen nahmen landesweit rasch zu und die Sequenztypisierung im Multilocus des gesamten Genoms15 von Listeria monocytogenes Isolate von Patienten identifizierten einen einzelnen Sequenztyp (Sequenztyp 6) [ST6]) in 93% der Fälle. Wir haben die Sequenzierung des gesamten Genoms sowie intensive epidemiologische und Rückverfolgungsuntersuchungen durchgeführt, um die Ursache des Ausbruchs zu ermitteln. Dieser Bericht beschreibt die wichtigsten Ergebnisse der Untersuchung.

Methoden

CASE DEFINITION

Abbildung 1. Inzidenz laborbestätigter Fälle von Listeriose in Südafrika während des Ausbruchszeitraums, nach Distrikt.

Wir definierten einen Ausbruch-assoziierten Fall als labor-bestätigte Infektion mit L. monocytogeneswährend des Ausbruchszeitraums (11. Juni 2017) mittels Bakterienkultur- oder Polymerase-Kettenreaktions- (PCR-) Assay einer klinischen Probe bestimmt [epidemiologic week 24 of that year]bis zum 7. April 2018 [epidemiologic week 14]). Dieser Zeitraum wurde als das Intervall definiert, in dem die Fallzahlen auf nationaler Ebene einen wöchentlichen Schwellenwert von fünf Fällen pro Woche überschritten und überschritten haben. Die Schwelle von fünf Fällen pro Woche wurde unter Verwendung der Basislabordaten vom 1. Januar 2013 bis 31. Dezember 2016 festgelegt. Alle L. monocytogenes Infektionen wurden ursprünglich in die Falldefinition einbezogen, da es nicht möglich war, Nicht-ST6-Fälle endgültig vom Ausbruchsereignis auszuschließen. Für die Fall-Kontroll-Analyse wurde die Falldefinition jedoch später so verfeinert, dass nur ST6-Fälle einbezogen wurden. Zu den schwangerschaftsassoziierten Fällen gehörten Erkrankungen mit Beginn während der Schwangerschaft oder innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Geburt und Erkrankungen des Neugeborenen. Die Mütter infizierter Neugeborener wurden nicht zu denjenigen gezählt, bei denen Fälle auftraten, bei denen keine symptomatische laborbestätigte Listeriose vorlag. Eine Infektion bei einem Mutter-Neugeborenen-Paar wurde als laborbestätigte Infektion sowohl bei der Mutter als auch beim Neugeborenen definiert und als Einzelfall gezählt. Neugeborene wurden als früh (diagnostiziert zwischen Geburt und Tag 6) oder spät (diagnostiziert zwischen Tag 7 und 28) eingestuft. Es wurde eine Karte erstellt, auf der die Inzidenz von Infektionen nach Distrikten aufgeführt ist (Abbildung 1).

EPIDEMIOLOGISCHE FALLUNTERSUCHUNG

Klinische und demografische Details und medizinische Rahmenbedingungen wurden durch Patientenbefragungen ermittelt oder aus medizinischen Unterlagen oder Laborberichten unter Verwendung eines standardisierten Falluntersuchungsformulars entnommen. Diese Untersuchung wurde in Übereinstimmung mit den lokalen und Zentren für Krankheitskontrolle und Präventionsverfahren zum Schutz menschlicher Forschungsteilnehmer überprüft und als nicht forschungsbezogene Seuchenbekämpfungsmaßnahme in einem Gesundheitsnotfall angesehen. Ab dem 1. November 2017 wurden alle Patienten mit neu gemeldeten Fällen kontaktiert, um die Lebensmittelexposition in den 4 Wochen vor Beginn der Krankheit mithilfe eines semistrukturierten Fragebogens zu bewerten. In Fällen, in denen der Patient ein Kind war, gestorben war oder zu krank war, um zu antworten, wurden die nächsten Angehörigen als Stellvertreter befragt. In Neugeborenenfällen wurde die Vorgeschichte der Nahrungsaufnahme durch die Mutter während der Schwangerschaft erhoben.

Unter den Patienten mit einer detaillierten Anamnese und verfügbaren Ergebnissen zur Sequenzierung des gesamten Genoms wurde eine Fall-Kontroll-Analyse durchgeführt, um die Wahrscheinlichkeitsverhältnisse für den Zusammenhang zwischen spezifischen Lebensmittelexpositionen und ausbruchsbedingten Erkrankungen abzuschätzen. In dieser Analyse wurde ein Fallpatient als Person mit definiert L. monocytogenes ST6-Infektion und ein Kontrollpatient als Person mit Non-ST6-Listeriose während der Ausbruchsphase.

UMWELT- UND RÜCKVERFOLGUNGSUNTERSUCHUNGEN

Die Gesundheitsbehörden haben Mitte November 2017 mit der Entnahme von Lebensmittelproben aus den Häusern von Patienten begonnen L. monocytogenes aus einer Lebensmittelprobe isoliert wurde, wurde eine Rückverfolgungsuntersuchung durchgeführt.

CHARAKTERISIERUNG DES AUSBRUCHSSTRANGS

L. monocytogenes Die Isolate wurden an ein nationales Referenzlabor geschickt, in dem die genomische bakterielle DNA isoliert und die Sequenzanalyse des gesamten Genoms wie zuvor beschrieben durchgeführt wurde.17Die Genomassemblierungen wurden unter Verwendung der Multilocus-Sequenztypisierungs-Analyse-Pipeline am Center for Genomic Epidemiology (www.genomicepidemiology.org. öffnet in neuem Tab). Daten aus der Multilocus-Sequenztypisierung wurden verwendet, um klonale Komplexe und Sequenztypen zu bestimmen.15 Rohe Sequenzierungsdaten wurden unter Verwendung der Bacterial Isolate Genome Sequence Database für analysiert L. monocytogenes (BIGSdb-Lm, http://bigsdb.pasteur.fr/listeria/listeria.html. öffnet in neuem Tab) zur Bestimmung von Sublineagen und Core-Genom-Multilocus-Sequenztypen.18 Die aus dem BIGSdb exportierten DatenLm wurden mit der BioNumerics-Software, Version 7.6.2 (bioMérieux) analysiert, um eine phylogenetische Analyse auf der Basis der Multifokus-Sequenztypisierung des Kerngenoms unter Verwendung eines Single-Linkage-Clustering-Algorithmus durchzuführen.

Die Virulenz des ST6-Stammes wurde in 7 bis 10 Wochen alten weiblichen E16P KI C57BL / 6-Mäusen wie zuvor beschrieben bewertet19; Die Genehmigung wurde von der Ethikkommission des Institut Pasteur eingeholt. Wir bewerteten die Virulenz des humanen Isolats ST6 / CT4148 YA00061615 CLIP2018 / 00699 (L1-SL6-ST6-CT4148, in dem L die phylogenetische Linie, die SL-Sublinie, den ST-Sequenztyp und den CT-Kerngenom-Multifokus-Sequenztyp bezeichnet) als Süden Afrikanischer Stamm, und verglichen mit dem des EGDe ST9-Referenzstamms (L2-SL9-ST35-CT637; Nationales Zentrum für Informationen zur Biotechnologie (NCBI), GenBank-Zugangsnummer, NC_003210)20 und das ST6-Isolat CLIP2009 / 01092 (L1-SL6-ST6-CT451; NCBI-Zugangsnummer, PRJEB10792).21 Übernachtkultur von L. monocytogenes wurde in Gehirn-Herz-Infusionsmedium verdünnt, um eine mittlere logarithmische Wachstumsphase zu erreichen. Die Mäuse wurden intragastrisch durch eine Fütterungsnadel mit 2 × 10 geimpft8 koloniebildende Einheiten. Die infizierten Tiere wurden 4 Tage nach der Inokulation getötet und die Organe wurden seziert und homogenisiert. Reihenverdünnungen von Grundgewebesuspensionen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung wurden auf Gehirn-Herz-Infusionsagarplatten inokuliert. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37 ° C wurden die koloniebildenden Einheiten gezählt.

Ergebnisse

AUSBRUCH-FÄLLE

Figur 2. Anzahl laborbestätigter Fälle von Listeriose nach epidemiologischer Woche und wichtigen Ereignissen (1. Januar 2017 bis 21. August 2018).

Während des Ausbruchszeitraums wurden insgesamt 937 Fälle gemeldet, wobei die Fallzahlen Mitte November 2017 mit 41 pro Woche ihren Höchststand erreichten (epidemiologische Woche 46) (Figur 2). ST6 wurde in 567 von 609 sequenzierten klinischen Isolaten (93%) identifiziert. Obwohl ST6-Fälle während der Ausbruchsphase vorherrschten, wurden kleinere Peaks von Nicht-ST6-Fällen festgestellt. Die Anzahl der Fälle ging nach Rückruf der betroffenen Produkte am 4. März 2018 dramatisch zurück. Bis Mitte April 2018 (6 Wochen nach Rückruf) wurden wöchentlich weniger als 5 Fälle gemeldet. Obwohl in allen Provinzen Fälle gemeldet wurden, ereigneten sich 543 der 937 Fälle (58%) in der Provinz Gauteng, wo die Inzidenz 5 Fälle pro 100.000 Einwohner in mehreren Distrikten erreichte (Abbildung 1).

KLINISCHE INFORMATIONEN

Tabelle 1. Merkmale von Patienten mit laborbestätigter Listeriose während des Ausbruchszeitraums (11. Juni 2017 bis 7. April 2018).

465 der 937 Fälle (50%) waren schwangerschaftsbezogen: 406 Fälle (43%) traten bei Neugeborenen und 59 (6%) bei schwangeren Mädchen und Frauen auf. Neun Mutter-Neugeborenen-Paare wurden identifiziert. In 95% der Fälle von Neugeborenen trat eine Krankheit mit frühem Ausbruch auf. Von den 937 Fällen traten 229 (24%) bei Patienten im Alter von 15 bis 49 Jahren auf (mit Ausnahme der schwangeren) (Tabelle 1). Unter Ausschluss der 59 bekanntermaßen schwangeren Mädchen und Frauen waren Patientinnen in der Altersgruppe von 15 bis 49 Jahren überrepräsentiert (140 von 229) [61%]). 83 Fälle (9%) traten bei Personen ab 65 Jahren auf. Insgesamt wurden alle bis auf 2 Patienten ins Krankenhaus eingeliefert, und es wurden keine mit der Gesundheitsfürsorge verbundenen Infektionen dokumentiert.

In 415 der 937 Fälle (44%) war der HIV-Status bekannt. In 204 schwangerschaftsassoziierten Fällen mit bekanntem HIV-Status hatten 77 Patienten (38%) einen positiven HIV-Status, einschließlich HIV-Exposition bei 60 von 158 Neugeborenen (38%) und HIV-Infektion bei 17 von 46 schwangeren Mädchen und Frauen (37%). . Von den verbleibenden 211 Patienten waren 97 (46%) mit HIV infiziert. Von den 114 mit HIV infizierten Patienten (ohne Neugeborene) verfügten 82 (72%) über Daten zur CD4-T-Lymphozytenzahl; der Median lag bei 194 Zellen pro Kubikmillimeter (Interquartilbereich 91 bis 387). Die mütterlichen CD4-T-Lymphozytenzahlen waren für 12 HIV-exponierte Neugeborene (20%) bekannt; der Median lag bei 479 Zellen pro Kubikmillimeter (Interquartilbereich 322 bis 575). Nach Anpassung von Alter und Geschlecht stellten wir fest, dass die Wahrscheinlichkeit einer ST6-Infektion bei HIV-infizierten Patienten um 48% niedriger war als bei Patienten ohne HIV-Infektion, obwohl die Wahrscheinlichkeit von weniger als 78% oder mehr als 25% auch mit unseren Daten (Odds) vereinbar ist Verhältnis für ST6-Infektion: 0,52; 95% -Konfidenzintervall [CI]0,22 bis 1,25). HIV-infizierte Patienten, die älter als 1 Monat waren, hatten 2,6-mal so häufig eine Meningitis (bestätigt durch PCR-Assay von Cerebrospinalflüssigkeit oder Cerebrospinalflüssigkeitskultur) wie HIV-negative Patienten (Odds Ratio: 2,55; 95% CI: 1,38 to 4,72). Andere prädisponierende Erkrankungen als eine HIV-Infektion traten häufiger bei Patienten auf, die 50 Jahre oder älter waren.

Das Ergebnis war für 728 Patienten (78%) bekannt, von denen 193 Todesfälle gemeldet wurden (Sterblichkeitsrate, 27%). Eine HIV-Infektion war mit einer 53% igen Erhöhung der Sterbewahrscheinlichkeit bei Patienten über 1 Monat nach Anpassung von Alter und Geschlecht verbunden (Odds Ratio 1,53; 95% -KI 0,75 bis 3,15). Von den 4 gemeldeten Todesfällen bei Müttern waren die zugrunde liegenden Risikofaktoren bei 1 Patienten bekannt (Diabetes mellitus und HIV-Infektion). Bei 27 der 59 schwangeren Mädchen und Frauen (46%) trat ein fetaler Verlust auf.

FALLKONTROLLANALYSE

Tabelle 2. Fall-Kontroll-Analyse des Zusammenhangs zwischen spezifischen Lebensmittelexpositionen und Listeria monocytogenes ST6-Infektion.

Insgesamt wurden 109 Patienten befragt. 93 Patienten (85%) berichteten über den Verzehr von Polony (verzehrfertiges verarbeitetes Fleisch, das Hühnchen, Schweinefleisch, Rindfleisch oder eine Kombination davon enthält, ähnlich wie Bologna), wobei die von der Einrichtung A hergestellten Marken die häufigsten waren berichtet. Sequenzdaten lagen für 76 der 109 Patienten vor: 65 hatten ST6-Infektionen (Fallpatienten) und 11 hatten Nicht-ST6-Infektionen (Kontrollpatienten). Zu den mit der ST6-Infektion am stärksten assoziierten Nahrungsmitteln gehörten Polony (Odds Ratio: 8,55; 95% CI: 1,66 bis 43,35) und Frozen Chicken (Odds Ratio: 4,90; 95% CI: 1,04 bis 25,55) (Tabelle 2). Von den 57 Patienten, die angaben, Polony zu essen, gaben 50 (88%) an, in Betrieb A hergestellte Marken zu essen, obwohl mehrere Patienten angaben, mehrere Marken zu essen oder keine bestimmte Marke anzugeben.

Rückverfolgungs- und Umweltuntersuchungen

Am 13. Januar 2018 trat bei 10 Kindern aus einem Kindergarten in der Provinz Gauteng eine fieberhafte Gastroenteritis auf. Es wurden mehrere Stuhlproben gesammelt und eine ergab L. monocytogenes ST6. Sandwiches, die im Kinderzimmer zubereitet und gegessen wurden, waren die einzige häufige Nahrungsquelle, und Polony war die übliche Zutat. Polony wurde aus dem Kühlschrank des Kindergartens geholt, und L. monocytogenes ST6 wurde in der in Werk A hergestellten Polonie identifiziert.

Am 2. Februar 2018 wurde in der Einrichtung A in der Provinz Limpopo eine Umweltuntersuchung durchgeführt. Die Herstellung der Polonie umfasste das Mahlen und Mischen der Rohzutaten, das Einfüllen der Emulsion in abgeschnittene Nylonhüllen, das Kochen der Polonie-Brote in heißem Wasser und das Abkühlen der Brote in einem Salzlake-Kühler. Einige Bereiche waren in schlechtem Zustand, und es wurden zahlreiche Möglichkeiten für eine Kreuzkontamination von Lebensmitteln festgestellt, darunter Kondensation, uneingeschränkte Freizügigkeit der Arbeitnehmer und längere Wiederverwendung von Salzlösung zum Kühlen.

L. monocytogenes wurde aus 47 der 317 Umweltproben (15%) isoliert, die in der Einrichtung A gesammelt wurden. Insgesamt 34 der 47 typisierten Isolate (72%) wurden als ST6 identifiziert. Diese Isolate stammten aus Proben, die in verschiedenen Abschnitten der Einrichtung (Vor- und Nachkochen) entnommen wurden, einschließlich von Oberflächen, die mit Lebensmitteln in Berührung kommen, Oberflächen, die nicht mit Lebensmitteln in Berührung kommen, und Kühlsole. L. monocytogenes ST6 wurde in 2 von 13 Proben ungeöffneter Polony-Brote nachgewiesen, die in der Einrichtung gesammelt wurden, und anschließend in Polony-Broten, die in Einzelhandelsgeschäften verkauft wurden.

CHARAKTERISIERUNG DES AUSBRUCHSSTRANGS

Die Gesamtgenomsequenzierung wurde bei 710 Menschen durchgeführt L. monocytogenes Isolate (8 im Jahr 2015 gesammelte Isolate, 37 im Jahr 2016, 455 im Jahr 2017 und 210 im Jahr 2018) und 1061 Lebensmittel- und Umweltisolate L. monocytogenesIsolate, die zwischen dem 1. September 2017 und dem 31. März 2018 gesammelt wurden. Auf der Grundlage der Multilocus-Sequenztypisierung wurden 567 von 609 Isolaten (93%) aus den Ausbruchsfällen als ST6 identifiziert, und der Rest entsprach 14 anderen Sequenztypen. Insgesamt 34 Umweltisolate aus Anlage A und 19 Isolate aus Lebensmitteln, die in Anlage A hergestellt wurden, wurden als ST6 identifiziert.

Figur 3. Bevölkerungsstruktur des südafrikanischenListeria monocytogenes ST6-Ausbruch-assoziierte Isolate und von L. monocytogenes Weltweit gesammelte ST6-Isolate.

Die Daten zur Gesamtgenomsequenzierung für 386 ST6-Isolate wurden unter Verwendung der Kerngenom-Multifokus-Sequenztypisierung analysiert. Vier humane ST6-Isolate, die in den Jahren 2017 und 2018 gewonnen wurden, unterschieden sich um mindestens 14 Allele, die übrigen 382 um höchstens 4 Allele (von 1748 im Schema enthaltenen Loci) (3A).18Diese maximale Differenz von 4 Allelen liegt innerhalb der Schwelle der Differenz von 7 Allelen, die potenziell epidemiologisch verknüpfte Isolate definiert, wie von Moura et al.18 Diese 382 Isolate, darunter 336 Humanisolate und 19 Lebensmittel- und 27 Umweltisolate aus der Einrichtung A, wurden demselben Multilocus-Sequenztyp des Kerngenoms (CT4148; vollständiger Genotyp, L1-SL6-ST6-CT4148) zugeordnet. Die ältesten südafrikanischen CT4148-Isolate stammen aus dem September 2015 und stehen im Zusammenhang mit drei Listeriose-Fällen in der Westkap-Provinz28; Dieser Befund deutet auf einen möglichen epidemiologischen Zusammenhang mit dem Ausbruch 2017–2018 hin (3A).

Daten zur Sequenzierung des gesamten Genoms wurden mit Informationen aus kuratierten Datenbanken über internationale Netzwerke und mit Isolaten verglichen, die für frühere größere ST6-Ausbrüche repräsentativ waren, um mögliche Übereinstimmungen festzustellen, und es wurden keine gefunden (3Bund Fig. S1 in der Anhang, verfügbar mit dem vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org); Genomsequenzen für 10 L. monocytogenes Mit diesem südafrikanischen Ausbruch verbundene ST6-Isolate wurden im NCBI GenBank-Repository unter den Zugangsnummern QEXB00000000 bis QEXK00000000 (BioProject-Nummer, PRJNA451422; und BioSample-Nummer, SAMN08970424 bis SAMN08970415) hinterlegt. Ausbruch ST6-Isolate hatten einen hypervirulenten Phänotyp, wie zuvor für beschrieben L. monocytogenes ST6,21 waren aber nicht virulenter als ein für ST6 repräsentativer Stamm (Fig. S2).

KONTROLLMASSNAHMEN

Am 4. März 2018 gab der Gesundheitsminister die Quelle des Ausbruchs bekannt. Produkte der Einrichtung A wurden zurückverfolgt und von Händlern und Einzelhändlern zurückgerufen, und der Öffentlichkeit wurde geraten, Produkte gegen Erstattung zurückzugeben. Anlage A wurde sofort geschlossen. Die Weltgesundheitsorganisation half beim Rückruf der in 15 afrikanische Länder (Angola, Botswana, Demokratische Republik Kongo, Ghana, Lesotho, Madagaskar, Malawi, Mauritius, Mosambik, Namibia, Nigeria, eSwatini, Uganda, Sambia und Zimbabwe). In Namibia wurde im März 2018 ein einziger Fall von Listeriose gemeldet, das Isolat des Patienten wurde jedoch als nicht-ST6 bestätigt. Kein anderes Land meldete Fälle im Zeitraum vom 1. Januar 2017 bis zum 3. September 2018, als der Ausbruch für beendet erklärt wurde.

Diskussion

Kontaminierte Polonie, die in einer einzigen Einrichtung hergestellt wurde, war die Ursache für einen großen nationalen Ausbruch von Listeriose, der vorwiegend mit einem Virus in Verbindung gebracht wurde L. monocytogenes ST6 Stamm in Südafrika. Beweise, die die Ursache stützen, umfassen einen starken Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Polony und der ST6-Infektion, den Nachweis von ST6-Isolaten in Polony aus dem Kühlschrank im Kinderzimmer, den Nachweis von ST6-Isolaten in ungeöffneten Polony-Broten, die in der Produktionsanlage gesammelt wurden, und den Nachweis von ST6-Isolaten Bei Umweltproben, die aus der Produktionsanlage entnommen wurden, war ein Rückgang der ST6-Fälle nach einem Rückruf der Produkte und der Schließung der Anlage sowie die Tatsache, dass ausbruchsbezogene ST6-Isolate von Patienten sowie Lebensmittel- und Umweltisolate aus der Anlage zu den a Single-Core-Genom-Multilocus-Sequenz-Typ.

Verzehrfertiges Fleisch ist ein bekanntes Mittel bei Listeriose-Ausbrüchen.29,30 Polony ist ein preiswertes, leicht verfügbares Lebensmittel, das in allen sozioökonomischen Gruppen Südafrikas beliebt ist und in Kota, einem in städtischen Gebieten bevorzugten Fast Food, verwendet wird. Polony hat eine Haltbarkeit von 5 Monaten und wird von mehreren Herstellern in großen Mengen für den lokalen Verbrauch und Export hergestellt.

Zu den einzigartigen Merkmalen dieses Ausbruchs gehört die Anerkennung in einem Land mit mittlerem Einkommen, das eine hohe Prävalenz von HIV-Infektionen und eine hohe Geburtenrate aufweist. Die HIV-Infektion ist ein bekannter Risikofaktor für Listeriose.2,31-34 Im Jahr 2017 lag die Prävalenz der HIV-Infektion in Südafrika bei 12,6% und schätzungsweise 7,9 Millionen Menschen lebten mit einer HIV-Infektion. Die Prävalenz der HIV-Infektion in der Altersgruppe von 15 bis 49 Jahren betrug 26,3% bei Frauen und 14,8% bei Männern.16 Von den fast 1,2 Millionen Mädchen und Frauen, die 2017 zur Welt kamen, waren ungefähr 265.000 (22%) mit HIV infiziert.35Bei diesem Ausbruch war die HIV-Infektion die häufigste prädisponierende Erkrankung bei Patienten unter 65 Jahren. Wir fanden auch heraus, dass ein großer Prozentsatz der schwangeren Mädchen und Frauen mit HIV infiziert war (37%). [17 of 46]), und ein ähnlicher Prozentsatz der Neugeborenen war HIV ausgesetzt (38% [60 of 158]). Der Prozentsatz weiblicher Patienten war in der Altersgruppe von 15 bis 49 Jahren am höchsten, was darauf hindeutet, dass mögliche nicht erkannte HIV-Infektionen oder Schwangerschaften prädisponierende Zustände waren. Kulturbestätigt oder PCR-Assay-bestätigt L. monocytogenes Infektionen wurden in mehr Liquorproben von HIV-positiven Patienten als von HIV-negativen Patienten berichtet. Es ist möglich, dass eine HIV-Infektion mit einer erhöhten Mortalität einhergeht. Aufgrund der fehlenden Daten und des fehlenden Studiendesigns konnten die Analysen jedoch keinen Unterschied zwischen der HIV-infizierten und der HIV-nicht-infizierten Gruppe feststellen.

Die Größe und Geschwindigkeit des Ausbruchs waren bemerkenswert und höchstwahrscheinlich auf die weite Verbreitung großer Mengen kontaminierter Produkte in einer großen Population zurückzuführen, die anfällig für invasive Listeriose ist. Zu den wahrscheinlichen Erklärungen für das Überwiegen der Fälle in der Provinz Gauteng gehören das Verbraucherverhalten, die Nahrungsmittelpräferenzen und der höhere sozioökonomische Status in dieser dicht besiedelten Provinz. Möglicherweise haben jedoch eine verstärkte Berichterstattung oder ein unterschiedliches Verhalten bei der Suche nach Gesundheit und beim Testen von Ärzten dazu beigetragen. Wir fanden keinen Hinweis darauf, dass dieser ST6-Ausbruch-assoziierte Stamm virulenter war als ein Stamm, der für ST6 repräsentativ ist.21

In den 15 Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen, die Polony aus der Einrichtung A importierten, wurden keine Fälle im Zusammenhang mit Ausbrüchen festgestellt. Vermutlich wurden Fälle jedoch aufgrund eines unspezifischen klinischen Erscheinungsbilds, eines Verhaltens bei Arzttests, einer eingeschränkten diagnostischen Kapazität im Labor und fehlgeschlagen mangelnde Überwachung für Listeriose. Die Belastung durch Listeriose ist höchstwahrscheinlich höher als derzeit in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen anerkannt.8 insbesondere diejenigen mit einer großen Population von Menschen, die mit HIV leben.

Vor diesem Ausbruch musste Listeriose in Südafrika nicht gemeldet und nicht überwacht werden. Seitdem wurde ein nationales Überwachungssystem eingeführt, und alle Isolate von Patienten werden mittels einer Gesamtgenomsequenzierung analysiert. Dieser Ausbruch führte zu einer Überarbeitung der örtlichen Vorschriften zur Lebensmittelsicherheit. Die Zertifizierung durch das System der Gefahrenanalyse und der kritischen Kontrollpunkte ist nun eine rechtliche Anforderung für verzehrfertige Fleischerzeuger und mikrobiologische Kriterien für L. monocytogenes an verzehrfertigen Lebensmitteln wird derzeit geprüft.

Diese Ausbruchsuntersuchung hatte mehrere Einschränkungen. Nicht alle klinischen Isolate waren für die Typisierung der gesamten Genomsequenz verfügbar. Mikrobiologische Untersuchungen werden nicht routinemäßig bei schwangeren Frauen mit leichter, unspezifischer fieberhafter Erkrankung oder bei Frauen mit Fehlgeburten oder Totgeburten durchgeführt. Daher wurde die Anzahl der Patienten mit schwangerschaftsbedingter Listeriose höchstwahrscheinlich unterschätzt. In Bezug auf den Untersuchungszeitraum standen nur begrenzte Formulare für Falluntersuchungen zur Verfügung, und die Daten waren unterschiedlich vollständig. Unzureichende klinische Daten verhinderten die Beschreibung klinischer Syndrome. Zu den Datenquellen zum HIV-Status gehörten Laborberichte und Berichte der Patienten selbst, die wahrscheinlich zu einem zu geringen positiven Status führten. Auf der Grundlage der Ergebnisse der Multilocus-Sequenztypisierung im Kerngenom ist es wahrscheinlich, dass der ST6-Cluster im Jahr 2015 mit dem Ausbruch von 2017–2018 in Verbindung gebracht wurde. Unvollständige Anamnesen des Lebensmittelkonsums und Rückverfolgbarkeitsdaten verhinderten jedoch einen schlüssigen epidemiologischen Zusammenhang.

Die Ergebnisse zeigen die Leistungsfähigkeit von ergänzenden epidemiologischen Daten und die Typisierung der Gesamtgenomsequenzen zur Erkennung und Untersuchung von Ausbrüchen lebensmittelbedingter Krankheiten und zeigen, dass die Technologie zur Sequenzierung des Gesamtgenoms in Entwicklungsländern in geeigneter Weise implementiert und eingesetzt werden kann. Da sich die globale Verlagerung auf die Typisierung der Gesamtgenomsequenz für die Überwachung von Krankheitserregern durch Lebensmittel beschleunigt,36-38 Die Entwicklungsländer sollten die Fähigkeit aufbauen, diese Technologie in einer sich schnell entwickelnden Landschaft von Lebensmittelsicherheitsbedenken wirksam einzusetzen. Gezielte Gesundheitskommunikation zur Vorbeugung von Listeriose bei schwangeren Mädchen und Frauen sowie bei HIV-Infizierten in Entwicklungsländern kann dazu beitragen, das Krankheitsrisiko in diesen gefährdeten Gruppen zu verringern.

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